痤疮治疗的进展

作者单位：医院皮肤科

痤疮是一种常见的慢性炎症性皮肤病，在青少年中的发病率达到80%以上，全球疾病负担研究组估计痤疮的人群发病率可以达到9.4%。痤疮已成为了全球第八大常见病，给患者及家庭都会带来很多身体和经济上的负担。痤疮累及毛囊皮脂腺单位引起炎性或非炎性皮损，表现为粉刺、丘疹、脓疱、囊肿、结节，后期会留下萎缩或增生性瘢痕，对患者的外观和心理造成很多不良影响，因此及时适当的治疗非常重要。适宜的治疗应当是根据患者痤疮类型和严重程度的不同而选择不同的治疗方案，最大程度地改善症状和减少瘢痕形成。患者的依从性也是治疗成功与否的关键，包括对治疗周期，预期的效果，可预测的副作用以及对生活质量的影响等，患者都需要有充分的了解。同时，适宜的治疗还应当减少外用和系统使用抗生素，以减少抗生素耐药的产生，建议和其他药物联合治疗。本文就常见的治疗作一全面的综述。

1外用药物治疗

外用药物的优势在于可以直接作用于患处，减少系统吸收，增加毛囊皮脂腺单位的药物浓度，其主要的不良反应是局部皮肤刺激。目前有很多外用剂型可以选择，包括霜剂，凝胶，乳液，溶液和水剂等。不同的外用药物针对痤疮发病的不同病理生理机制。外用药治疗的选择需要根据痤疮类型和严重度，轻度痤疮一般外用维甲酸及过氧化苯甲酰、壬二酸或水杨酸等。轻到中度痤疮可以选择外用抗生素。

1.1维甲酸(retinoids)

外用维甲酸可以作为非炎性痤疮皮损的单一疗法，对重度痤疮也可以作为联合治疗，同时也是维持治疗的选择。其作用主要是控制微粉刺的形成，溶解已经产生的粉刺，减少油脂分泌以及使过度角化的表皮正常化。治疗靶目标是微粉刺，减少粉刺形成，同时也有一定的抗炎作用。Gollnick教授认为外用维甲酸的优势在于：①应当是所有痤疮类型的首选药物；②可以帮助修复瘢痕，减少炎症后色素沉着；③与外用抗生素联用对炎性皮损更为有效；④对于维持治疗非常重要。主要的副作用是局部皮肤干燥、脱屑及刺激症状，而患者耐受后会逐渐减轻。

1.1.1维A酸（tretinoin）维A酸是维生素A的一种外用形式，作为痤疮的外用药物治疗已经30余年，可以溶解粉刺，使上皮角化正常化，减少毛囊角栓的形成，同时也有一部分的抗炎作用。

1.1.2阿达帕林（adapalene）阿达帕林是一种合成的维甲酸，可以使毛囊上皮分化正常化从而抑制粉刺的形成，也可以抑制花生四烯酸氧化生成炎症介质，同时抑制人多形核白细胞的趋化，由此发挥抗炎作用。由于亲脂性很强，已经是痤疮外用治疗的一线用药。

1.1.3他扎罗汀（tazarotene）他扎罗汀通过影响角质形成细胞的分化和上皮组织的增殖而起到抗角化的作用，同时也能抑制痤疮丙酸杆（Propionibacteriumacnes,P.acnes）的繁殖而起到抗炎作用。在外用维A酸或者阿达帕林治疗效果不佳时作为二线用药，主要副作用是可能会引起局部皮肤刺激反应。

1.1.4其他维甲酸其他用于痤疮治疗的维甲酸包括异维A酸（isotretinoin），维A酸β-葡萄糖醛酸（retinoylβ-glucuronide）以及莫维A胺（motretinide）。然而这三种外用药只在欧盟国家有使用，在南非也只有异维A酸的外用制剂。

1.2外用抗生素（topicalantibiotics）

外用抗生素由于可以直接杀灭P.acnes，被广泛用于轻至中度的炎性痤疮患者。最常见的外用抗生素是红霉素和克林霉素。外用氯霉素和四环素由于疗效欠佳，已逐渐很少使用。但是近几年由于抗生素的广泛使用，耐药问题逐渐严重。因此，外用抗生素作为单一疗法只能短期使用，疗程要少于12周，而且建议与过氧化苯甲酰、锌制剂或者外用维甲酸联合使用以减少耐药。口服抗生素和外用抗生素也尽量避免同时使用。

1.2.1红霉素（erythromycin）红霉素属于大环内酯类抗生素，作用机制主要是与核糖核蛋白体的50S亚单位相结合，抑制肽酰基转移酶，影响核糖核蛋白体的移位过程，抑制细菌蛋白质的合成。对P.acnes有抑菌活性，因其同时能够减少表皮以及毛囊内的细菌，因此一直被认为是非常有效的抗痤疮药物。但是近期P.acnes对红霉素的耐药达到了60%以上，因此需要更加有效的外用抗生素。

1.2.2克林霉素（clindamycin）克林霉素属于林可酰胺类抗生素，作用于细菌核糖体的50S亚基，阻止肽链的延长，从而抑制细菌的蛋白质合成，能够抑制皮肤表面的P.acnes，但是近几年细菌对克林霉素的耐药率也逐渐上升从而限制了其使用。

1.3过氧化苯甲酰（benzoylperoxide）

过氧化苯甲酰是一种有机氧化物，氧化能力强，能够溶解粉刺同时具有抗菌作用，但是对脂质分泌没有作用。其通过释放氧自由基减少细菌蛋白合成从而抑制P.acnes，对炎性和非炎性皮损均有作用。过氧化苯甲酰是轻中度痤疮的首选用药，可以作为单一疗法治疗6~8周，也可以与外用抗生素联用，减少耐药，提高疗效。还可以与外用维甲酸联用，但是由于外用维甲酸的不稳定性，仍需分开使用。其不良反应主要表现为皮肤灼热感、干燥、红斑及轻微刺激性，但耐受性好，患者坚持使用可以逐步适应，刺激性会消失。

1.4水杨酸（salicylicacid）

水杨酸是一种角质松解剂，其作用机理主要是溶解细胞间粘合质从而破坏上皮的完整性。具有较弱的抗炎作用，低浓度下还有抑制真菌和细菌的作用。因此在很多治疗痤疮的药物中都含有水杨酸。

1.5壬二酸（azelaicacid）

壬二酸是一种在全谷类中发现的天然饱和九碳二羧酸，能够抑制P.acnes的蛋白合成，具有抗菌、抗炎、抗氧化和抗角化的作用。细菌对壬二酸不会产生耐药性，因此常常与克林霉素、过氧化苯甲酰或者α-羟基酸联用。

1.6用于化学剥脱的羟基酸（hydroxyacids）

化学剥脱术是通过使角质层分离，表真皮受到不同程度的破坏以及再上皮化从而起到嫩肤的作用，也可以减少色素沉着，改善浅表瘢痕。常见的有α-羟基酸（如乙醇酸和乳酸）和β-羟基酸（如水杨酸）。高浓度的甘醇酸（20%~70%）和水杨酸（20%~30%）是常用的化学剥脱剂，可以作为痤疮的辅助治疗，但必须由医师或经过专业培训的护士进行操作。

1.7硫磺制剂（sulfur）

硫磺在角质形成细胞内代谢为硫化氢分解角蛋白，因而具有轻微的角质溶解作用，同时可以抑制和杀灭P.acnes。但由于其特殊的臭味和一定的皮肤刺激性，患者耐受性差，使临床使用受到了限制。

1.8过氧化氢（hydrogenperoxide）

有报道使用含有过氧化氢的制剂治疗轻至中度痤疮，与过氧化苯甲酰比较具有相似的疗效与安全性，患者耐受性好。

1.9烟酰胺（niacinamide）

烟酰胺是维生素B3的活性酰胺，其作用机理是抑制皮脂腺细胞的分泌功能，从而减少皮肤油脂。其结构中特有的吡啶环具有抗炎活性，能消除炎症反应中起主要作用的超氧阴离子自由基，抑制淋巴细胞的转化而发挥抗炎作用，被证明对丘疹脓疱型痤疮有效。4%的烟酰胺凝胶被全球广泛使用。

1.10三氯生（triclosan）

三氯生作为一种抗菌物质可以用于痤疮治疗，但是治疗的前提条件是细菌菌群没有对三氯生产生抗药性。

1.11磺胺醋酰钠（sodiumsulfacetamide）

磺胺醋酰钠属于磺胺类抗生素，其抑菌作用是通过竞争性拮抗对氨基苯甲酸(PABA）抑制细菌脱氧核糖核酸的合成。对多种革兰阳性菌和阴性菌有活性，但是通常只在患者对其他外用药不能耐受的情况下选择使用。

1.12氨苯砜（dapsone）

氨苯砜是一种砜类化合物，作用于细菌二氢叶酸合成酶，干扰叶酸的合成，同时具有抗菌和抗炎特性。5%的氨苯砜凝胶可以同时减少炎性和非炎性痤疮。这种药物价格低廉，在发展中国家更容易使用，但是并不能作为一线用药。Draelos等进行了一项例患者的临床研究，外用5%的氨苯砜凝胶12周，一天两次，结果发现药物对不同类型的皮损均有治疗效果，总体评估显示疗效满意，可达到消退或完全消退。

1.13醋酸环丙孕酮（cyproteroneacetate,CPA）

外用醋酸环丙孕酮通过固体脂质纳米粒子介质，能够提高透皮率4倍以上，从而帮助药物渗透至毛囊单位，增加雄激素受体的亲和力，是痤疮治疗的一种新选择，而且这种非系统性激素用药同样适用于男性患者。

2系统治疗

系统疗法适用于对外用药耐受或者重度囊肿结节型痤疮或者有瘢痕形成的痤疮患者。因痤疮导致有严重心理负担和社会不适应的患者也可以选择系统治疗。常用的系统用药包括异维A酸、口服抗生素以及激素制剂。

2.1异维A酸

异维A酸是一种系统性维甲酸类药物，是维生素A衍生物。是目前唯一可以针对痤疮四大发病因素的药物，除了可以引起皮脂腺的去分化，减少皮脂分泌；也可以改变皮肤细菌菌群的微环境，减少P.acnes在毛囊部位的定植；还可以使角质形成细胞去角化，减少毛囊上皮的过度角化。自年开始使用以来，异维A酸成为了重度炎性痤疮的一线用药，也是目前为止唯一可以长期缓解痤疮的药物。同时也可用于对外用药或其他治疗耐受的轻至中度痤疮，对于面颈部重度痤疮导致严重瘢痕以及疾病影响心理健康的患者也是一线用药。异维A酸的治疗推荐剂量为0.1mg/(kg·d),持续16~24周。主要副作用为致畸、肝功能损害、血脂升高或皮肤黏膜干燥等。尽管有报道异维A酸会引起或加重痤疮患者的抑郁，但基于HalvorsenJA等的大样本研究认为痤疮本身导致的抑郁或社会不适应比使用药物更甚。

2.2抗生素

口服抗生素适用于中重度炎性痤疮或者对之前的外用治疗耐受或者受累面积很大的痤疮患者。常用的口服抗生素包括大环内酯类（红霉素、克林霉素、阿奇霉素、罗红霉素），氟喹诺酮类（左氧氟沙星），四环素类（多西环素、米诺环素和赖甲环素）以及复方磺胺甲恶唑。这些抗生素主要是抑制P.acnes的生长以及减少细菌产生的炎症介质，有效的抗生素应该能够达到P.acnes定植的毛囊皮脂腺单位。四环素由于其有效性以及价格低廉被广泛使用。其中多西环素和米诺环素较少引起胃肠道反应，具有更好的亲脂性，能够有效地渗透到毛囊皮脂腺单位。四环素家族同时具有抗炎和抗菌作用，而且P.acnes对四环素的耐药也要少于大环内酯类抗生素。目前很少有研究报道阿奇霉素治疗痤疮的有效性。克林霉素和红霉素则被广泛用于痤疮治疗，两者除了能够减少P.acnes也有轻微的抗炎作用。然而由于抗生素的广泛使用，耐药率逐年增加，从而限制了这些药物的使用。为了较少耐药，提高疗效，口服抗生素需要与外用过氧化苯甲酰或者维甲酸联合使用，且治疗周期不应该超过12周。有报道亚抑菌剂量的抗生素（有抗炎作用而无抗菌作用）同时对痤疮炎性和非炎性皮损有作用，但其是否导致耐药率的增加还需要长时间的随访。

2.3性激素治疗

皮脂腺分泌是雄激素依赖的，因此可以使用性激素疗法来治疗青春期或成年女性痤疮。常用的是口服避孕药，通过增加性激素结合蛋白的合成，减少活性游离睾酮，从而减少雄激素促发的皮脂分泌，可以用于治疗激素相关性痤疮。口服避孕药可以单独治疗或者与其他治疗联合使用，治疗周期至少需要12个月甚至更长时间，最佳疗效要在治疗后3~6个月才显现。螺内酯是一种雄激素受体阻滞剂，也可以用于激素相关性痤疮的治疗，主要对炎性痤疮有效。最新的研究认为反义siRNA寡核苷酸分子，能够选择性抑制雄激素受体。在培养的人SZ95皮脂腺细胞经转染反义寡核苷酸后能抑制雄激素受体蛋白的表达，并且是呈剂量相关性的，这对于雄激素相关性痤疮是一种新的治疗趋势。

2.45-脂氧合酶抑制剂（5-lipoxygenaseinhibitors）

在脂质的合成与堆积过程中，皮脂腺细胞通过表达两种转录因子，CCAAT/增强子结合蛋白(c/EBPs)和过氧化物酶体增殖活化受体(PPARs)调节脂质的合成。花生四烯酸活化5-脂氧合酶，诱导天然PPARα配体白三烯B4（leukotriene-B4，LTB4）的合成，导致炎症反应。Zileuton是一种口服5-脂氧合酶抑制剂，能显著改善炎症性痤疮，直接抑制皮脂合成，达到小剂量异维A酸效果。

2.5其他系统治疗

其他口服治疗作为辅助疗法包括硫酸锌、布洛芬和氯法齐明。口服糖皮质激素用于重度的炎性痤疮尤其是聚合性痤疮和面部脓皮病，也可以作为口服异维A酸后痤疮加重的辅助治疗，剂量为0.5~1.0mg/(kg·d)，维持4~6周，控制后逐渐减量。

3物理治疗

物理治疗可以作为痤疮治疗的辅助疗法，有着起效快、副作用少等优点，而且随着对痤疮发病机理的进一步认识，物理治疗逐渐起到了更为重要的作用。

3.1光学治疗

包括激光疗法和光动力疗法，常用于轻至中度炎性痤疮，这些治疗起效快，副作用少，能显著提高患者满意度。目前有很多光源能够针对P.acnes从而起到治疗痤疮的作用，包括荧光灯、全光谱灯、绿光、紫外线、蓝色的金属卤素灯以及氙气灯等。另一类是针对皮脂腺和氧合血红蛋白的激光仪器。光动力疗法（photodynamictherapy,PDT）是利用光敏剂（如ALA、MAL）被毛囊皮脂腺单位和异常角质形成细胞吸收，经血红蛋白合成途径代谢为具有活性游离基团原卟啉Ⅸ(PpⅨ)，后者被光线激活产生单线态氧和自由基，导致细胞膜破坏，细胞死亡。光动力疗法还可不同程度地抑制皮脂腺分泌、减少粉刺和炎性皮损数量、促进组织修复。但是PDT治疗比单纯光疗疼痛明显，会出现红斑、肿胀、表皮剥脱和结痂等现象。

3.2皮损内激素注射

皮损内注射糖皮质激素可以减轻瘢痕形成，尤其是对于结节性痤疮非常有效。副作用主要是注射时的疼痛以及引起的皮肤萎缩。常用的药物是曲安奈德。

3.3外科治疗

包括皮肤磨削术、粉刺挤压术、钻孔抬高术、钻孔移植术、瘢痕切除术等。外科治疗作为辅助也可以取得直观快速的疗效。

4联合治疗

针对痤疮的不同发病机理，需要考虑多通道的联合治疗。联合治疗被证明比单一疗法更为有效，而且联合治疗可以提高患者的依从性，提高疗效，降低细菌耐药率。

外用联合治疗包括过氧化苯甲酰与外用抗生素联合，外用维甲酸与抗生素联合等。口服抗生素与外用药物（过氧化苯甲酰、壬二酸或维甲酸）联合疗法用于中重度痤疮的治疗，可以减少抗生素的使用剂量和治疗疗程。异维A酸可以引起痤疮一过性加重，因此对于极其严重的炎性痤疮（如脓肿、囊肿和结节）可以联合糖皮质激素短期治疗。物理方法去除微囊肿、巨粉刺以及闭合性粉刺可以提高外用药的治疗效果。过氧化苯甲酰和水杨酸有不同的作用机制，因此也可以联合使用提高疗效。

5补充和替代药物治疗

补充和替代药物（

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